Epigenética: activación y desactivación de genes

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Epigenética: activación y desactivación de genes

La información contenida en el genoma se dispone en varias capas o ámbitos  diferenciados: a) los genes o secuencias de ADN que codifican para la síntesis de proteínas; b) el ADN intergénico que no codifica para proteínas, pero se transcribe en varios tipos de ARN los cuales cumplen varias funciones; y, c) las marcas epigenéticas, que se adhieren al ADN y regulan la expresión de los genes, inciden en la estructura y función de los organismos: en su desarrollo, estado de salud  o de enfermedad, por lo mismo,  su conocimiento tiene mucha importancia en la medicina actual.  A estas marcas moleculares se les denomina epigenéticas, porque se localizan sobre los genes, alteran su actividad, pero no producen ningún cambio en su estructura molecular; se unen al ADN para activar o desactivar genes. Las marcas epigenéticas no son estables, pues, cumplen su rol, luego se borran, pero reaparecen. “Son una compleja máquina bioquímica que opera en un espacio tridimensional y consta de distintos elementos que interaccionan”. (1)

En forma similar al descubrimiento del código genético, en años recientes se ha logrado descifrar el código epigenético, que es el sistema de moléculas que se unen al ADN o a las histonas y modifican la expresión génica. Las marcas epigenéticas se hallan en flujo constante, cambian por influencia del entorno celular y del ambiente que rodea al organismo. Los factores epigenéticos alteran el fenotipo sin cambiar el genotipo; encienden o apagan genes, con lo cual producen diferentes efectos en los organismos; pues permiten explicar las diferencias fenotípicas que presentan algunos gemelos idénticos, quienes comparten la misma información genética. (2)

Mecanismos epigenéticos

Los cambios en el epigenoma modifican la estructura de la cromatina, por lo tanto en la función del genoma.  El epigenoma participa en la regulación de la expresión génica, el desarrollo, la diferenciación de los tejidos. Se conocen varios mecanismos epigenéticos, pero los mejor estudiados y entendidos son la metilación del ADN, la impronta genómica, la dominancia nucleolar.

Metilación del ADN: consiste en la adición de grupo metilo al ADN o las histonas (que son proteínas asociadas al ADN y que constituyen la cromatina nuclear), con lo cual se altera el funcionamiento de los mecanismos de expresión de los genes. La metilación del ADN es uno de los temas mejor estudiados y trascendentes de la epigenética, pues, contribuye a mantener la estructura de la cromatina y proteger al ADN; sin embargo, pueden ocurrir alteraciones tanto por hipometilación como por hipermetilación.  (3)

Impronta genómica es el fenómeno por el cual se silencian algunos genes, según el origen paterno o materno. En mamíferos se conocen 70 genes con impronta genómica, de los cuales la mitad expresan el alelo (gene) paterno, la otra mitad el materno. Los patrones de impronta genómica desaparecen al formarse los gametos (espermatozoide y óvulo), luego se restablecen en el embrión, manteniendo el diseño de expresión de los progenitores; pero el mecanismo de transmisión no corresponde al sistema mendeliano.

Dominancia nucleolar: consiste en la transcripción y expresión de los genes de la región organizadora nucleolar (NOR, por el nombre en inglés), heredados de un progenitor específico, y el silenciamiento de los genes del otro progenitor. Se observa en híbridos interespecíficos como los mulares (que son híbridos entre la especie caballo y la especie asno), en las mulas se expresa el NOR procedente de la burra, pero se silencia el derivado del caballo. Entre las plantas, en la gramínea Triticale que resulta del cruzamiento del trigo con el centeno, siempre se expresa el organizador nucleolar del trigo y se silencia el del centeno.  (4)

El nacimiento de la epigenética

En las recientes décadas han tomado mucha fuerza las investigaciones de la genética molecular y el con ello el esclarecimiento de la regulación de la expresión de los genes mediante mecanismos  epigenéticos. La epigenética es el estudio de los mecanismos que regulan la expresión de los genes, sin modificar la secuencia del ADN. Establece la relación entre las influencias genéticas y ambientales que determinan el fenotipo. “En la actualidad el término epigenética se entiende como la regulación génica mediada por modificaciones de la estructura de la cromatina (material genético empacado alrededor de proteínas) o como aquellos cambios heredables en la expresión genética, que son independientes de las secuencias de nucleótidos, es decir sin cambiar el ADN”. (5)

Varios medios han informado que Epigenomics y el Instituto Sanger del Consorcio Welcome emprendieron el Proyecto Epigenoma Humano, con el objetivo de cartografiar los sitios de metilación del ADN, es decir levantar un mapa del epigenoma humano. Se conoce que ya se han ubicado más de 100.000 marcas metílicas en un segmento del cromosoma 6 vinculado a muchas enfermedades. El Proyecto Epigenoma Humano se ha propuesto generar al menos 1.000 epigenomas humanos de referencia a partir de tipos de células normales, para levantar el Atlas epigenómico; que es complementario al mapa genómico.

Influencia del medio ambiente en el desarrollo 

El desarrollo es una secuencia de acontecimientos interrelacionados que culminan con la formación de un organismo: comprende la fecundación, segmentación, gastrulación, histogénesis… en cuyos procesos interviene la información contenida en el genoma que revela el código genético; pero también la modulación de la expresión de los genes, mediante las marcas epigenéticas  que constan en el código y el mapa epigenético.

El medio ambiente desempeña un papel significativo en el desarrollo de todas las especies vivientes.  El genoma de las plantas y animales ha evolucionado en respuesta a las condiciones ambientales; pero, ahora se conoce que el ambiente ejerce una influencia mayor -que la aceptada tradicionalmente- para la determinación del fenotipo de los organismos; pues la capacidad genética es heredada, pero el ambiente dirige la formación de fenotipos particulares mediante la plasticidad fenotípica, entendida como la capacidad de un individuo para expresar un fenotipo en una circunstancia ambiental y otro fenotipo en otra. (En los reptiles la determinación del sexo se produce por acción génica, pero también por la temperatura de incubación de los huevos).

La plasticidad fenotípica es el control del desarrollo por las condiciones ambientales; en este proceso están implicados mecanismos epigenéticos, según Scott Gilbert (6) Estudios recientes llevan a conclusiones sorprendentes: “Aun en poblaciones homogéneas genéticamente es posible observar variaciones fenotípicas, que surgen de manera aleatoria o como consecuencia del estrés fisiológico. Estas observaciones permiten concluir que la regulación epigenética es clave en la comprensión de enfermedades complejas y que a la vez puede explicar que un gameto o un embrión expuesto a situaciones de estrés, le predisponen en el futuro a padecer a padecer alguna enfermedad”. (7)

Reflexiones finales

La mayoría de los caracteres hereditarios se transmiten por los genes;  por mucho tiempo se les vio como el único depositario de la herencia biológica; sin embargo, investigaciones recientes lograron identificar un repertorio de información distinto y más flexible, que se encuentra oculto en la cromatina nuclear. Se trata del código epigenético, que recibe la influencia del entorno interno y externo de los organismos.

En los seres humanos, los atributos morfoanatómicos y fisiológicos de una persona están controlados por muchos genes, empero, la expresión génica se modifica por factores endógenos y exógenos, como el efecto de las hormonas durante la pubertad, la alimentación, los hábitos de vida, y en años recientes, el estrés de la vida “moderna”. Todo contribuye a la  conformación del fenotipo definitivo de cada persona y su futuro de salud o enfermedad.

Los avances en las ciencias de la vida ofrecen nuevas luces sobre la relación entre lo que el genoma conjuntamente con el ambiente hace de nosotros; pero también sobre lo que nosotros hacemos a nuestro genoma y por la degradación progresiva del epigenoma.

Por otra parte es preciso considerar que “la epigenética corresponde a una suerte de componente lamarckiano de la evolución, porque el ambiente es el inductor y también el selector de la variación”. (8)  En el ámbito de la biología evolutiva, la epigenética ha obligado a la revisión de algunos conceptos y postulados del  neodarwinismo o síntesis moderna de la evolución, que otorgaba importancia preponderante al componente genético y muy poco al medio ambiente. Ahora se conoce que un carácter inducido por el ambiente llega a ser parte del genoma del organismo y puede ser seleccionado, en el marco de la “herencia lamarckiana de caracteres adquiridos” que están siendo estudiados por la biología actual.

Notas
  1. La literatura reporta muchos casos de diferencias fenotípicas entre gemelos idénticos, que, como se sabe tienen igual genotipo, pero presentan fenotipo diferente, por ejemplo: uno de los gemelos es gay el otro no; el uno desarrolla dependencia a un estupefaciente y el otro no, a pesar que  los dos han consumido droga.
  1. La metilación del ADN consiste en la incorporación de grupos metilo -CH3 al ADN, en los sitios donde se ubica la base nitrogenada citosina: (C). Históricamente fue primera modificación epigenética en ser descubierta (1975), su importancia radica en que permite comprender los mecanismos moleculares de la regulación génica, que antes no podían ser explicados.
  1. Las mutaciones y eventos epigenéticos han permitido explicar el origen y desarrollo de  algunas enfermedades complejas: esquizofrenia, Alhzeimer y algunos tipos de cáncer; pues, la hipometilación o la hipermetilación del ADN produce descontrol en los procesos fisiológicos normales y genera diversas patologías.

Referencias

  1. Gibbs, W. 2004. El nacimiento de la epigenética. Investigación y Ciencia.
  2. Maccarone, M. 2016. Genes, ambiente y cultura. ¿Educados o programados? Bonalletra Alcompas, S.L.  España. Batiscafo, F.L.
  3. medigraphic.org.mx Consultado 10-07-2021.
  4. Gallardo, M. 2011. Evolución, el Curso de la Vida. Buenos Aires, Editorial Médica Panamericana.
  5. Delgado-Coello, B.A. 2011. ¿Qué es la epigenética? https://www.amc.edu.mx/revistaciencia/imagenes/revista/62_1PDF/12_Epigenetica.pdf
  6. Gilbert, S. 2005. Biología del Desarrollo. Buenos Aires. Editorial Médica Panamericana.
  7. Delgado-Coello, B.A. Op cit.
  8. Gallardo, M. Op cit.
Oswaldo Baez